老化的皮肤表观上出现皱纹、下垂、色素沉着等,在结构上皮下肌肉层收缩,细胞数量减少、细胞外基质改变,胶原纤维、弹性纤维和糖胺聚糖含量下降、胶原蛋白是皮肤、骨骼、肌腱、软骨等组织的主要结构蛋白,占真皮质量的70%~80%,占哺乳动物体内蛋白质的25%~30%。
皮肤中的胶原蛋白分布在真皮层,由成纤维细胞分泌。胶原蛋白由3条相同或不同的多肽链组成,其氨基酸序列高度保守,由重复的Gly-X-Y片段组成,X通常是脯氨酸(Pro),Y通常是羟脯氨酸(Hyp),3条多肽链形成紧密的三螺旋结构。已发现的胶原蛋白有29种。
皮肤中胶原蛋白主要是Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白,其中Ⅰ型胶原蛋白在成人皮肤胶原蛋白中占80%~90%,另外还有Ⅴ、Ⅶ、XIII、XIV、XVII、XX型等。胶原蛋白不仅为组织提供机械支持,在控制细胞粘附、细胞迁移和组织修复中也有重要作用。
胶原蛋白在妊娠时期便开始产生,大约在妊娠的第5周,可在胎儿中观察到细小的胶原纤维。在发育过程中,胶原蛋白基质增加,并伴随着更大的原纤维被组装成更大的纤维束。在妊娠15周时,可以区分出明显的真皮乳头和网状区域。儿童期、青春期前的快速生长发育和青春期性激素的影响,胶原蛋白存在快速和广泛的更新。胶原蛋白不断地被合成,沉积在细胞外基质中,只是在允许生长的平衡循环中被酶降解,主要是基质金属蛋白酶降解。这种胶原蛋白的更新在发育过程中很快,在成年期停止。但在以后的生活中会再次增加,以补偿与时间老化和光老化相关的累积性有害损伤。
胶原蛋白含量在25岁左右达到最大,此时,Ⅰ型胶原蛋白在年轻肌肤中约占80%,而Ⅲ型胶原蛋白约占15%。随着年龄的增加,胶原蛋白的总量每年自然下降约1.0%~1.5%。受生活习惯和外部环境如吸烟、日晒等的影响,胶原蛋白的损失速率还会加剧。女性在妊娠期胶原蛋白含量显著增加,而在更年期会迅速减少。
纤维细胞与胶原代谢
成纤维细胞(Fibroblast,FB)也称为纤维母细胞,其原型成纤维细胞来源于胚胎时期,在生长过程中,可逐渐分化为成纤维细胞,负责ECM分子的产生和募集。FB作为真皮中最主要细胞成分,其细胞增殖能力以及细胞功能上的退化是导致皮肤老化的主要原因。如DNA端粒逐渐缩短和慢性炎症、营养变化等因素造成的应激反应,均可导致不可逆的皮肤衰老。
成纤维细胞的衰老机制有很多,如线粒体DNA(mt DNA)缺失,p53基因表达和衰老相关蛋白水平等。研究发现,调控DNA损伤及端粒损伤来维护细胞基因组稳定,可以调控细胞衰老和退变。减弱细胞糖基化反应,降低晚期糖基化终末产物的含量,可以延缓细胞衰老。
老化的成纤维细胞不能对转化生长因子-β1蛋白(TGFβ-1)和结缔组织生长因子(CTGF)的刺激产生反应,会导致胶原沉积减少,并最终减少真皮胶原含量。此外,衰老可以通过α-平滑肌肌动蛋白(ɑ-smooth musle actin,SMA)表达的减少干扰肌成纤维细胞的分化,从而阻碍伤口收缩,改变ECM重塑能力。
胶原蛋白的整体水平下降(主要是Ⅰ和Ⅲ)与成纤维细胞胶原蛋白合成的减少以及基质金属蛋白酶(MMPs)的增加有关。基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和MMP-2与金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)是成纤维细胞合成和分解胶原的关键酶。其中MMP-1和MMP-2负责分解胶原,TIMPs负责维持胶原正常量。因此,维持胶原蛋白代谢平衡可保持皮肤内净胶原蛋白的充足,对防止皮肤起皱和弹性丧失具有重要意义。
MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-13、MMP-17、MMP-26和MMP-27在老年皮肤中均有升高。MMPs和TIMPs通常是协同调节的,以控制过量的基质金属蛋白酶活性。然而,老年皮肤MMP水平的升
高并不伴随着内源性MMP抑制剂水平的相应增加,如光老化和内在老化皮肤中TIMP-1的量甚至被减少。这种失衡加速了真皮层的胶原断裂和皮肤退变。
MMPs基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶是一组锌依赖的蛋白酶,可以敏感的降解几乎所有的细胞外基质。MMP-1、MMP-13是降解I型和型胶原的主要亚型!
MMP-1在角化上皮中表达明显,参与局部的上皮化过程,在上皮化的过程中它降解了相应区域的细胞外基质,为新生上皮细胞的定植创造条件,当上皮化完成以后,MMP-1的表达就迅速下降。MMPs从不同侧面调节着胶原合成的过程。
TGF-β转化生长因子
TGF-β可以上调胶原蛋白的基因表达,同时下调胶原蛋白酶的表达,从而调节着胶原的代谢,应用TGF-β的中和抗体可以减少成人皮肤的疤痕,也可以抑制损伤角膜间质的纤维化程度,TGF-β是通过直接调节胶原代谢来调节切口的愈合。
TGF-β1于创伤的极早期主要趋化成纤维细胞、单核巨噬细胞至伤口附近,进而促进成纤维细胞的增殖,血管的生成,胶原的沉积,以及上皮化,以促进创伤的愈合。
TGF-β2可以趋化巨细胞,成纤维细胞,同时它比bFGF更有力的促进成纤维细胞的增殖。
TGF-β3也可以促进腱性组织的愈合。
TGF-β还可以刺激VEGF基因的表达,从而使得VEGF在局部的浓度升高,达到刺激血管再生的作用,而血管再生是创伤愈合过程中的重要环节。
FGF成纤维细胞生长因子
bFGF可以趋化成纤维细胞,并促进其增殖,合成胶原以缩短切口的愈合期。bFGF上调了胶原蛋白酶的基因表达,同时下调Ⅰ型胶原蛋白的基因表达水平,在创伤早期起到了积极的作用,促进原有组织的吸收,为新生组织的长人创造条件。同时bFGF也可以促进切缘附近的血管生成及内皮的增殖,诱导蛋白酶的产生,进而增加新生血管的通透性,这是细胞外基质生成所不可缺少的一步。
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